Νεότερα δεδομένα στη θεραπεία του νεανικού σακχαρώδη διαβήτη
ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΝΕΑΝΙΚΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ
Ο νεανικός σακχαρώδης διαβήτης κατατάσσεται στα αυτοάνοσα νοσήματα και οφείλεται στην καταστροφή των κυττάρων του παγκρέατος που παράγουν την ινσουλίνη (β κύτταρα) από το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς. Είναι διαφορετικής αιτιολογίας από τον διαβήτη των ενηλίκων. Για το λόγο αυτό πολλές από τις θεραπείες που μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί αναφέρονται στη ρύθμιση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Τελικά όμως η θεραπεία που έχει επικρατήσει και μέχρι να βρεθεί ριζικότερη, είναι η θεραπεία υποκατάστασης με τη χορήγηση ινσουλίνης, η μη παραγωγή της οποίας από το πάγκρεας οδηγεί στις κλινικές εκδηλώσεις του διαβήτη. Διάφοροι λοιμογόνοι παράγοντες, κυρίως ιοί, ενοχοποιούνται για την ανοσολογική διέγερση και την επίθεση που δέχονται τα β κύτταρα του παγκρέατος, τα οποία κυριολεκτικά πολιορκούνται από πληθώρα Τ λεμφοκυττάρων που δημιουργούνται λόγω της διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο αυξημένος αριθμός λεμφοκυττάρων στο περιβάλλον των β κυττάρων αρχικά τα οδηγεί σε δυσλειτουργία και τελικά σε κυτταρικό θάνατο. Έτσι με την πάροδο των ετών ελαττώνεται ο αριθμός τους και η παραγωγή της ινσουλίνης με αποτέλεσμα την εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη.
Έτσι ο σακχαρώδης διαβήτης των παιδιών δεν οφείλεται εξ αρχής σε ασθένεια του παγκρέατος, αλλά σε υπερβολική δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, κύτταρα του οποίου συγκεντρώνονται αθροιστικά γύρω από τα β κύτταρα.
Για το λόγο αυτό πέρα από τη χορήγηση της ινσουλίνης, έχουν προταθεί θεραπείες καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος ούτως ώστε να σταματήσει η υπερβολική παραγωγή και κινητοποίηση λεμφοκυττάρων προς το πάγκρεας. Αρχικά χρησιμοποιήθηκαν κυτταροστατικά φάρμακα και σήμερα σε κλινικές μελέτες δοκιμάζονται οι βιολογικοί παράγοντες (μονοκλωνικά αντισώματα) ως φάρμακα καταστολής του ανοσοποιητικού. Τα πρώτα δεν απέδωσαν και τα δεύτερα είναι σε αξιολόγηση. Με δεδομένη τη μακροχρόνια λήψη τους και τη μικρή ηλικία των παιδιών κατά καιρούς εκφράζονται επιφυλάξεις ως προς την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και το τελικό όφελος του ασθενή.
Εδώ και χρόνια με επιμονή επιστήμονες προσπαθούν να μεταμοσχεύσουν νησίδια του παγκρέατος από δότες, και μέσω αυτών β κύτταρα, σε διαβητικούς ασθενείς με οποιονδήποτε τύπο διαβήτη. Λίγοι ασθενείς στον κόσμο έχουν υποβληθεί σε αυτή τη θεραπεία, η οποία απαιτεί μακροχρόνια λήψη φαρμάκων για προστασία των νησιδίων από την απόρριψη, είναι ιδιαίτερα ακριβή και πολύπλοκη και μάλλον προβληματίζει παρά ανακουφίζει τον ασθενή.
Τα τελευταία χρόνια στο εργαστήριο βλαστοκύτταρα του ομφαλοπλακουντιακού αίματος, αλλά και μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα τα οποία προέρχονται από τον ιστό του ομφαλίου λώρου και το μυελό των οστών διαφοροποιήθηκαν σε κύτταρα που έχουν τα χαρακτηριστικά των β κυττάρων και παράγουν ινσουλίνη. Παρά τη μεγάλη σπουδαιότητα των μελετών αυτών μέχρι σήμερα δεν κατέστη δυνατόν τα κύτταρα αυτά να ενσωματωθούν στο πάγκρεας, να πάρουν τη φυσική θέση των β κυττάρων και να παράγουν ινσουλίνη μέσα στο σώμα του ασθενή. Μία ισχυρή αιτιολόγηση της αποτυχίας αυτής είναι ότι η συνεχιζόμενη έντονη διέγερση του ανοσοποιητικού δεν επιτρέπει την εγκατάσταση των κυττάρων αυτών στο πάγκρεας.
Έτσι οι θεραπείες πλέον στρέφονται προς την καταπολέμηση του πρωτογενούς αιτίου δημιουργίας του νεανικού σακχαρώδη διαβήτη, που είναι η υπερβολική διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος. Σήμερα 95 κλινικές μελέτες έχουν λάβει άδεια από το Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ, FDA, για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη με τη χρήση βλαστοκυττάρων.
Μία εξ αυτών πραγματοποιείται από την ομάδα του καθηγητή Julio Voltarelli η οποία έχει έδρα στο Σαο Πάολο της Βραζιλίας και δημοσίευσε τα αποτελέσματα της το 2007. Η ομάδα αυτή χρησιμοποίησε αρχικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών και στη συνέχεια μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα. Κριτήρια για τη συμμετοχή στη μελέτη αποτέλεσε η πρόσφατη εμφάνιση του νεανικού διαβήτη, έως και τέσσερεις εβδομάδες νωρίτερα, η επιβεβαίωση της ανοσολογικής αιτιολογίας με την ανίχνευση αντισωμάτων και η μη εμφάνιση διαβητικής οξέωσης στο παιδί. Η μελέτη αυτή κατέληξε στο ότι, το 93% των ασθενών που πήραν βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία για χρονικό διάστημα που διήρκεσε κατά μέσο όρο 35 μήνες (14-52 μήνες), και στην πλειονότητά τους οι ασθενείς αυτοί διατήρησαν σταθερά τις ημερήσιες ανάγκες τους σε ινσουλίνη. Η αποτυχία της ρύθμισης του διαβήτη στη μικρή ομάδα του 7% των ασθενών οφείλεται σε από μακρά χρονολογούμενο διαβήτη, χρήση κορτιζόνης και διαβητική οξέωση. Από τους ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν μεταβολές στις ημερήσιες ανάγκες σε ινσουλίνη το 60% διέκοψε τη χρήση της ινσουλίνης για χρονικό διάστημα 52 μηνών, όσο διήρκεσε η παρακολούθηση των ασθενών και οι υπόλοιποι ελάττωσαν σε διάφορο βαθμό τις ημερήσιες ανάγκες τους. Τα επίπεδα του C πεπτιδίου έδειξαν άνοδο και στο 93% των ασθενών, τα επίπεδα της γλυκοσιλιωμένης αιμοσφαιρίνης έπεσαν σημαντικά και βελτιώθηκε κατά πολύ η ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών.
Η ιατρική αυτή ομάδα χορηγεί θεραπεία μερικής ανοσοκαταστολής πριν τη χορήγηση των βλαστοκυττάρων, η οποία δεν είχε σοβαρές ανεπιθύμητες εκδηλώσεις για τους ασθενείς. Άλλες ομάδες χορηγούν τα βλαστοκύτταρα μέσω δύο οδών, ενδοφλέβια και ενδοπαγκρεατικά. Ο τρόπος αυτός δεν είχε καλύτερα αποτελέσματα. Φαίνεται λοιπόν ότι το ανοσοποιητικό είναι αυτό που παίζει πρωτεύοντα λόγο στην εμφάνιση του νεανικού διαβήτη.
Η ίδια ομάδα του καθηγητή Voltarelli σήμερα προχώρησε στη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων, βασιζόμενη στις μέχρι τώρα μελέτες που δείχνουν ότι τα μεσεγχυματικά κύτταρα μπορούν να μετατραπούν σε β κύτταρα και ότι επί πλέον έχουν ανοσορυθμιστικές ιδιότητες. Ανάλογη κλινική μελέτη γίνεται και στο Πανεπιστήμιο της Ουψάλα. Σε πειραματικά μοντέλα τα κύτταρα αυτά επαναφέρουν τη γλυκόζη στα φυσιολογικά επίπεδα και ελαττώνουν τις επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη.
Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα λαμβάνονται είτε με καλλιέργεια μυελού των οστών είτε με λιποαναρρόφηση, χορηγούνται ενδοφλέβια και σήμερα συγκεντρώνουν το μέγιστο ενδιαφέρον των διαβητολόγων. Η λιποαναρρόφηση δίνει πολύ μεγαλύτερο αριθμό βλαστοκυττάρων και γίνεται με τοπική αναισθησία, ενώ η λήψη του μυελού των οστών απαιτεί γενικευμένη αναισθησία και ακολουθεί καλλιέργεια για να αυξηθεί ο αριθμός τους. Οι ασθενείς αυτοί δεν παίρνουν προηγούμενη χημειοθεραπεία, δεν νοσηλεύονται στο νοσοκομείο και λαμβάνουν περισσότερες από μια θεραπείες με μεσοδιάστημα ενός μήνα. Τα κριτήρια συμμετοχής στην κλινική μελέτη παραμένουν τα ίδια, όπως η πρόσφατη διάγνωση του διαβήτη, μέχρι 4 εβδομάδες πριν, η επιβεβαίωση της ανοσολογικής αιτιολογίας και η μη εμφάνιση οξέωσης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε αξιολόγηση.
Μια άλλη ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή στο Πανεπιστήμιο της Φλόριντα Haller και συνεργάτες χρησιμοποίησαν το αίμα του πλακούντα των ίδιων των παιδιών για τη θεραπεία του διαβήτη. Το πλεονέκτημα της χρήσης του ομφαλοπλακουντιακού αίματος είναι ότι περιέχει Τ ανοσορυθμιστικά βλαστοκύτταρα, περισσότερα από κάθε άλλη πηγή, και πιθανόν μέσω αυτών να καταστέλλεται η υπερβολική διέγερση του ανοσοποιητικού. Ένα χρόνο μετά από την έναρξη της μελέτης κανένα από τα συμμετέχοντα παιδιά δεν έδειξε μεταβολή στα επίπεδα του C πεπτιδίου και τις ημερήσιες ανάγκες σε ινσουλίνη. Οι λόγοι της αποτυχίας είναι δύο. Ο πρώτος είναι ο περιορισμένος αριθμός των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρω ν που περιέχονται στο ομφαλοπλακουντιακό αίμα, το οποίο κυρίως περιέχει αιμοποιητικά και ο δεύτερος η μη προηγηθείσα χημειοθεραπεία, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της ανοσολογικής αντίδρασης σε υψηλό βαθμό και μετά τη χορήγηση των βλαστοκυττάρων.
Η παρουσία των Τ ανοσορυθμιστικών βλαστοκυττάρων στο ομφαλοπλακουντιακό αίμα πιθανόν να αξιοποιηθεί στο μέλλον, δεδομένου ότι πολλά ερευνητικά πρωτόκολλα στρέφονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των κυττάρων αυτών και τη χρήση τους σε αυτοάνοσες ασθένειες.
Φαίνεται λοιπόν ότι η χορήγηση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων σε πρόσφατα διαγνωσθέντες διαβητικούς, με επιβεβαιωμένη την ανοσολογική διέγερση, οι οποίοι δεν πήραν κορτιζόνη και δεν είχαν την εμπειρία της οξέωσης προσφέρει σημαντικό θεραπευτικό και οικονομικό όφελος στον ασθενή, βελτιώνει την ποιότητα της ζωής του και δεν έχει ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η εμφάνιση του νεανικού διαβήτη αποτελεί την τελική φάση μιας εξελικτικής διαδικασίας, η οποία με βάση τις σημερινές γνώσεις μπορεί να προβλεφθεί. Η πτώση των επιπέδων του C πεπτιδίου και η άνοδος των αντισωμάτων έναντι των νησιδίων και της ινσουλίνης αποτελούν σοβαρούς προγνωστικούς δείκτες, τους οποίους αξιολογώντας κάποιος ανά έτος μπορεί να προβλέψει την μελλοντική εμφάνιση του διαβήτη.
Η χορήγηση των βλαστοκυττάρων σε πρώιμα στάδια, πολύ πριν εμφανιστεί η ανάγκη χορήγησης της ινσουλίνης θα είχε ακόμα καλύτερα αποτελέσματα και πιθανόν οι ασθενείς αυτοί να μην έφταναν ποτέ σε χορήγηση ινσουλίνης.
ΚΟΚΚΩΝΑ ΚΟΥΖΗ-ΚΟΛΙΑΚΟΥ
ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ