Άρθρα

ΟΙ ΝΕΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ  ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΦΥΛΑΞΗΣ ΤΟΥ ΟΜΦΑΛΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

Τελευταία γράφτηκαν και ακούστηκαν πολλά για τις νέες επαναστατικές θεραπείες του καρκίνου και της λευχαιμίας οι οποίες συνοδεύονται από υψηλά ποσοστά ίασης. Το μέσον θεραπείας αυτή τη φορά δεν είναι νέα χημειοθεραπευτικά φάρμακα,  αλλά τροποποιημένα κύτταρα άμυνας του ίδιου του οργανισμού τα οποία δεν έχουν προσβληθεί από τον καρκίνο. Οι χημειοθεραπείες, η χειρουργική αφαίρεση του  όγκου και οι μεταμοσχεύσεις μυελού αποτελούν τις κλασικές θεραπείες των κακοήθων ασθενειών, οι οποίες είναι επιτυχείς σε περιορισμένο αριθμό  ασθενών, δεν εφαρμόζονται σε ηλικίες άνω των 60 ετών και συνοδεύονται από σοβαρές παρενέργειες της χημειοθεραπείας η οποία δρα αδιακρίτως υγιών ή καρκινικών κυττάρων και της απόρριψης των μοσχευμάτων.

Ως εξέλιξη των μεταμοσχεύσεων και της χημειοθεραπείας τα τελευταία χρόνια εμφανίστηκαν οι στοχευμένες θεραπείες, οι οποίες  εστιάζουν στα ιδιαίτερα ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά τα οποία έχουν τα  καρκινικά-λευχαιμικά κύτταρα στην κυτταρική τους επιφάνεια και δεν έχουν τα υγιή. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το Herceptin, εμβόλιο κατά του καρκίνου του μαστού για τους όγκους οι οποίοι διαθέτουν τον υποδοχέα 2 του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Ανάλογα εμβόλια έχουν δοκιμαστεί για το μελάνωμα, ορισμένες μορφές λεμφώματος Hodgkin, καρκίνο των ωοθηκών, νευροβλάστωμα, και για τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία στην οποία βρίσκεται το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια. Επειδή όμως τα καρκινικά κύτταρα αλλάζουν συνεχώς ποιοτικά χαρακτηριστικά για να ξεφεύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα και να προσαρμόζονται στις συνθήκες που επικρατούν στο περιβάλλον τους,  οι θεραπείες αυτές ενώ αρχικά είναι αποτελεσματικές στον ασθενή στη συνέχεια αποτυγχάνουν.

Για το λόγο αυτόν οι επιστήμονες τα τελευταία χρόνια εστιάζουν στα ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων  αλλά με πλέον επιθετική προσέγγιση και με σύντομες θεραπείες. Στις θεραπείες αυτές χρησιμοποιούνται τα CAR T cells ( Chimeric Antigen receptors), τα οποία είναι τροποποιημένα  Τ λεμφοκύτταρα του ίδιου του ασθενή. Με μια άλλη πιο αντιπροσωπευτική ονομασία αναφέρονται ως Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν τεχνητούς υποδοχείς. ( Artificial T cell Receptors). Tροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, λεμφωμάτων, καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, μεσοθηλιωμάτων, και καρκίνου του παγκρέατος. Η μέθοδος δοκιμάζεται και για τη θεραπεία της μόλυνσης από τον ιό HIV.

Η θεραπεία αυτή είναι εξατομικευμένη, δημιουργείται στον εργαστήριο για τον συγκεκριμένο ασθενή  και εφαρμόζεται επί των Τ λεμφοκυττάρων  του τα οποία λαμβάνονται με απλή αιμοληψία.  Τα Τ λεμφοκύτταρα στη συνέχεια θα πρέπει να διαχωριστούν από τα καρκινικά-λευχαιμικά και να πάρουν τον δρόμο για το εργαστήριο, όπου θα εφαρμοστεί η γονιδιακή θεραπεία. Τα καρκινικά-λευχαιμικά κύτταρα φέρουν στην κυτταρική τους επιφάνεια πρωτεΐνες-αντιγόνα, οι οποίες είτε είναι παθολογικές είτε φυσιολογικές αλλά σε μεγάλο αριθμό, σε σχέση με τα υγιή κύτταρα.  Η κυτταρική θεραπεία των Τ λεμφοκυττάρων θα στηριχτεί στις πρωτεΐνες-αντιγόνα που βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια των καρκινικών-λευχαιμικών κυττάρων. Ένας RNA ιός (ρετροϊός ή λεντοϊός) θα εισέλθει στο γονιδίωμα των Τ λεμφοκυττάρων αφού θα φέρει το γονίδιο του υποδοχέα της πρωτεΐνης-αντιγόνου που υπερεκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια των καρκινικών-λευχαιμικών κυττάρων. Οι RNA ιοί έχουν το χαρακτηριστικό ότι ενσωματώνονται σταθερά και με υψηλή συχνότητα στο γονιδίωμα των κυττάρων και τα τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα ανιχνεύονται στους ασθενείς ακόμα και τέσσερα χρόνια μετά την αρχική χορήγηση. Επειδή ο αριθμός των Τ λεμφοκυττάρων που ενσωματώνουν τον ιό και το γονίδιο είναι μικρός για το λόγο αυτό πολλαπλασιάζονται στο εργαστήριο μέχρις ότου επιτευχθεί αριθμό αριθμός κυττάρων άνω του εκατομμυρίου.

Η τεχνολογία των  CAR T κυττάρων ανιχνεύτηκε για πρώτη φορά από το 1980 στο Ινστιτούτο Weizmann του Ισραήλ από τον Zeling Eshhar και ολοκληρώθηκε το 1990 σε συνεργασία με τον Steven Rosenberg στο National Institute of Health των ΗΠΑ. Τότε τα τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα έφεραν γονίδιο για έναν μόνο υποδοχέα, ενώ σήμερα έχουν δημιουργηθεί Τ λεμφοκύτταρα με δύο και τρεις υποδοχείς. Τα κύτταρα αυτά είναι πλέον αποτελεσματικά  διότι επιτίθενται σε πολλαπλούς στόχους των καρκινικών-λευχαιμικών  κυττάρων. Οι στόχοι εναντίον των οποίων δρουν τα CAR T κύτταρα σε μικρό αριθμό υπάρχουν και στα υγιή κύτταρα, και αυτό επειδή τα καρκινικά κύτταρα μιμούνται τα υγιή κύτταρα ως προς την ποιότητα, για να ξεφεύγουν από το αμυντικό σύστημα, αλλά ως προς την ποσότητα δρουν υπερβολικά.

Τα CAR T κύτταρα χορηγούνται ενδοφλέβια στον ασθενή,  πολλαπλασιάζονται εντός του οργανισμού έως 1000 φορές και παραμένουν σε αυτά τα υψηλά επίπεδα για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών. Ένας αριθμός αυτών των κυττάρων μετατρέπεται  σε λεμφοκύτταρα μνήμης τα οποία διατηρούν τις κυτταροτοξικές τους ιδιότητες εναντίον των καρκινικών-λευχαιμικών κυττάρων μέχρι και τέσσερα έτη.  Ένα CAR T κύτταρο επιτίθεται και καταστρέφει 1000 καρκινικά-λευχαιμικά κύτταρα.  Περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και σε κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με διήθηση του εγκεφάλου βρέθηκε ότι μετά τη χορήγηση τους εξαλείφθηκαν όλα τα καρκινικά-λευχαιμικά  κύτταρα από το ΚΝΣ, ενώ παρέμειναν  τα CAR T κύτταρα τα οποία σε περίπτωση υποτροπών θα δράσουν άμεσα. Είναι γνωστό ότι τα φάρμακα δύσκολα φτάνουν στην περιοχή των μεταστάσεων ή των πρωτογενών όγκων του ΚΝΣ, η δε ακτινοβολία του εγκεφάλου δρα καταστροφικά και στις γειτονικές με τον όγκο περιοχές.

Τα CAR T κύτταρα αποτελούν ένα ζων όπλο εντός του οργανισμού, λειτουργούν σαν φρουροί, οι οποίοι  παραμένουν  στην κυκλοφορία για μεγάλο χρονικό διάστημα και επιτίθενται σε κάθε νέο καρκινικό-λευχαιμικό κύτταρο που θα εμφανιστεί.

Αποτελέσματα κλινικών μελετών αναφέρουν ότι το 90% των παιδιών και ενηλίκων με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) είχαν πλήρη ίαση και τα ίδια  αποτελέσματα είχαν ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα και ΟΛΛ κάτω των 30 ετών.   Εξ ίσου αποτελεσματική είναι και η θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής θεραπείας (ΧΛΛ). Πρόσφατα ανακοινώθηκε ότι τα κύτταρα αυτά θα χορηγηθούν σε αυτοάνοσα νοσήματα με πρώτο τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι.

Επειδή σαν νέα τεχνολογία έχει κεντρίσει το ενδιαφέρον του ιατρικού  κόσμου και των ασθενών και επειδή εμφανίζεται σαν το σύγχρονο υπερόπλο της ιατρικής στην αντιμετώπιση του καρκίνου, βρίσκονται σε εξέλιξη  πολλές κλινικές μελέτες στις ΗΠΑ και πολλές νέες ζητούν έγκριση. Για το λόγο αυτόν το FDA ανακοίνωσε οδηγίες σχετικά με την οργάνωση των κλινικών μελετών, την πλήρη αναφορά του πρωτοκόλλου που εφαρμόζεται στους ασθενείς  και την αναφορά των  ανεπιθύμητων  ενεργειών. Τα κύτταρα παραμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα στην κυκλοφορία και δεν μπορούν να απομακρυνθούν σε περιπτώσεις που προκύψουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Στην  πορεία  των θεραπειών αυτών πράγματι προέκυψαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και για το λόγο αυτόν σήμερα το FDA προσπαθεί να τις καταγράψει και να τις περιορίσει. Το FDA έχει λάβει 105 νέες αιτήσεις για θεραπείες με την τεχνολογία των CAR T κυττάρων, οι 36 εκ των οποίων αφορούν τα λεμφώματα που εκφράζουν στην κυτταρική τους επιφάνεια το αντιγόνο CD19. Ήδη τα CAR T κύτταρα έχουν δοθεί σε 275 ασθενείς με λεμφώματα, οι οποίοι έχουν πάρει πάνω από 500 δόσεις CAR T κυττάρων. Η τεχνολογία δημιουργίας των CAR T κυττάρων είναι πολύπλοκη, εξελίσσεται σε πολλά στάδια και τα λεμφοκύτταρα έρχονται σε επαφή με πολλούς βιολογικούς παράγοντες, ως εκ τούτου οι κανόνες θα πρέπει να είναι πολλοί και αυστηροί.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν καταγραφεί μέχρι σήμερα είναι:

1. Το σύνδρομο της απελευθέρωσης των κυτταροκινών (καταιγίδα από κυτταροκίνες). Αποτελεί τη  συχνότερη και σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια αυτής της θεραπείας. Εκδηλώνεται με τη μορφή απλής έως πολύ σοβαρής ίωσης με πυρετό ή με υπερπυρεξία, πτώση της πίεσης, χαμηλή οξυγόνωση, ανεπάρκεια οργάνων και παραλήρημα. Στην περίπτωση αυτή χορηγούνται κορτικοστεροειδή.  Όσο εντονότερα είναι τα συμπτώματα τόσο περισσότερα CAR T κύτταρα ενεργοποιούνται εναντίον των καρκινικών-λευχαιμικών κυττάρων και εκκρίνουν περισσότερες κυτταροκίνες, οι οποίες παράγονται στα πλαίσια της φυσιολογικής λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων εναντίον των καρκινικών κυττάρων.

2. Απλασία των Β λεμφοκυττάρων, επειδή τα CAR T κύτταρα σκοτώνουν αδιακρίτως παθολογικά και φυσιολογικά Β λεμφοκύτταρα.

3. Σύνδρομο λύσης-μαζικής νέκρωσης του όγκου. Από την μαζική καταστροφή των

καρκινικών κυττάρων απελευθερώνονται πολλά ενδοκυττάρια προϊόντα, τοξίνες, πυρετογόνα και ράκη κυττάρων τα οποία επιδρούν στα όργανα, ιδίως στο νεφρό.

4. Σύνδρομο παρόμοιο με τη νόσο του μοσχεύματος κατά του ξενιστή που συναντούμε στις αλλογενείς μεταμοσχεύσεις όταν τα ξένα κύτταρα (μόσχευμα) επιτίθενται στα όργανα του ασθενή. Αυτό συμβαίνει επειδή τα αντιγόνα-στόχοι στην επιφάνεια των καρκινικών-λευχαιμικών  κυττάρων είναι ποιοτικά ίδια με αυτά των φυσιολογικών κυττάρων.

Για να ξεπεραστούν μερικές από τις ανωτέρω επιπλοκές ο ασθενής υποβάλλεται σε  ήπια χημειοθεραπεία, ώστε να ελαττωθεί ο αρχικός αριθμός των καρκινικών κυττάρων και να χορηγηθούν λιγότερα CAR T.

Επειδή τα CAR T κύτταρα παραμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα στον οργανισμό οι βαριές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν, επειδή αυτά βρίσκονται σε συνεχή δραστηριότητα.

Ως αντίδοτα για την απομάκρυνση των CAR T κυττάρων από την ενεργό δράση έχουν κατασκευαστεί γονίδια αυτοκτονίας τα οποία τοποθετούνται με τον ίδιο μηχανισμό της αρχικής κατασκευής τους και θα ενεργοποιούνται όταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σοβαρές. Η ενεργοποίηση αυτών των γονιδίων θα οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο  τα CAR T κύτταρα και  θα σταματήσει η δράση τους. Η μέθοδος αυτή έχει εφαρμοστεί με επιτυχία στις μεταμοσχεύσεις του μυελού των οστών όταν ο ασθενής εμφανίζει απόρριψη των οργάνων του και κινδυνεύει η ζωή του.

Η τεχνολογία των CAR T εξελίχτηκε τα τελευταία 36 χρόνια και ίσως αποτελέσει το επόμενο βραβείο Νόμπελ.

Το ομφαλοπλακουντιακό αίμα (ΟΠΑ) παραμένει ως βασική πηγή αρχέγονων νεαρών κυττάρων για τη θεραπεία των κακοήθων ασθενειών και η δημιουργία CAR T κυττάρων από αυτό θα αποτελέσει σημαντικό πλεονέκτημα για τα παιδιά που έχουν κάνει φύλαξη ΟΠΑ. Το ΟΠΑ είναι πλούσιο σε Treg λεμφοκύτταρα (ρυθμιστικά) και κύτταρα φυσικοί φονείς (NK, natural killer cells)τα οποία δρουν συνεργικά με τα CAR T  και επί πλέον τα Treg ελαττώνουν τον έντονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό των  CAR T αμέσως μετά την χορήγηση τους στον ασθενή και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν. Επειδή οι θεραπείες πλέον θα είναι αυτόλογες και εξατομικευμένες το ΟΠΑ θα αποτελεί άριστο υλικό εφαρμογής γονιδιακών θεραπειών κληρονομικών ασθενειών όπως η μεσογειακή και δρεπανοκυτταρική αναιμία, η αιμορροφιλία, οι μυοδυστροφίες (Duchenne-Becker), η προϊούσα μυϊκή ατροφία, οι ανοσοανεπάρκειες και το σύνδρομο Wiskott-Aldrich. Για κάθε παθολογικό γονίδιο που θα ανιχνεύεται σε έναν ασθενή θα μπορεί να εφαρμοστεί γονιδιακή θεραπεία στα βλαστοκύτταρα του.

Οι κλασικές αλλογενείς μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών λόγω των μεγάλων ποσοστών απόρριψης και των παρενεργειών της χημειοθεραπείας θα αντικατασταθούν από τις νέες τεχνολογίες, που φαίνεται ότι είναι περισσότερο αποτελεσματικές και θα βελτιώνονται συνεχώς.