Νέα 2017

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΡΕΥΜΑΤΟΠΑΘΕΙΩΝ

 

 KOYZH-KOΛΙΑΚΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ-ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ

ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΤΗΣ BIOHELLENIKA

 

Οι ρευματοπάθειες επηρεάζουν μακροχρόνια ένα μεγάλο ποσοστό ατόμων ευρισκόμενων σε παραγωγική ηλικία. Μόνη η ρευματοειδής αρθρίτιδα  προσβάλλει το 0,5-1% του πληθυσμού διεθνώς. Το 27% του πληθυσμού στην Ελλάδα παρουσιάζει ρευματική πάθηση, σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του Ελληνικού Ιδρύματος Ρευματολογίας. Οι γυναίκες πάσχουν συχνότερα από τους άνδρες και σε αυτό πιθανόν  συμβάλει το γεγονός ότι οι μητέρες φέρουν στο ανοσοποιητικό τους σύστημα λεμφοκύτταρα από κάθε παιδί το οποίο φέρουν  στον κόσμο.  Στις θεραπείες των ρευματικών νοσημάτων περιλαμβάνονται τα αναλγητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κορτιζόνη, κυτταροστατικά, στοχευμένα συνθετικά τροποποιητικά αντιρευματικά φάρμακα, βιολογικοί παράγοντες, ανοσοκατασταλτικά, αντιοστεοπορωτικά και άλλα. Κανένα εξ αυτών δεν εξασφαλίζει  την ίαση, παρά μόνο παροδική ύφεση των συμπτωμάτων και επανεμφάνιση τους μετά την διακοπή. Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται συστηματικά οι βιολογικοί παράγοντες, ακόμα και στην παιδική ηλικία, οι οποίοι βελτιώνουν την κλινική εικόνα στο διάστημα που είναι ενεργοί, χορηγούνται σε μόνιμη βάση, συζητούνται όμως και καταγράφονται παρενέργειες από την χρόνια λήψη τους, πέρα από το υψηλό οικονομικό κόστος.

Οι γνώσεις και η έρευνα στο πεδίο των κυτταρικών θεραπειών οδήγησε από το 1990 και μετά στις αυτόλογες μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών για τη θεραπεία των ρευματικών-αυτοάνοσων ασθενειών στις περιπτώσεις εκείνες όπου οι ασθενείς δεν εμφάνιζαν ύφεση των συμπτωμάτων χρησιμοποιώντας τις κλασικές μεθόδους θεραπείας (Alan Tyndall and Jacob M. van Laar 2016).   Τα ρευματικά νοσήματα προκαλούνται αρχικά από διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία στη συνέχεια επιδρά στο μυοσκελετικό σύστημα και στα εσωτερικά όργανα προκαλώντας φλεγμονές,  εκφυλίσεις και λειτουργική ανεπάρκεια. Για το λόγο αυτό η αντιμετώπιση των ρευματικών νοσημάτων αποσκοπεί αφ ενός μεν στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού και αφ ετέρου στη διόρθωση της μυοσκελετικής βλάβης.

Η πρώτη κυτταρική θεραπεία με χρήση μυελού των οστών για τη θεραπεία ρευματικού νοσήματος  δημοσιεύτηκε το 1996 και αφορούσε  τη συστηματική   σκλήρυνση (Tamm M  et al.  1996). Tη θεραπεία αυτή ακολούθησαν και άλλες ώστε το 2012 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης κλινικής μελέτης η οποία έγινε με συνεργασία του Ευρωπαϊκού  Οργανισμού Μεταμοσχεύσεων Μυελού των Οστών και της  Ευρωπαϊκής Ένωσης καταπολέμησης  των  ρευματικών νοσημάτων  (Snouden A et all 2012) και αφορούσε 469 ασθενείς με Πολλαπλή Σκλήρυνση, 266 ασθενείς με Συστηματική Σκλήρυνση, 95 ασθενείς με Ερυθηματώδη Λύκο και 59 ασθενείς με Φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Τα αποτελέσματα αυτά έδειξαν 85% επιβίωση των ασθενών στα 5 χρόνια και 43%  διαβίωση ελεύθερη συμπτωμάτων, τα  οποία σχετίζονταν με την πάθηση. Στην Βόρεια και Νότια Αμερική η ίδια μελέτη σε 3999 ασθενείς έδειξε παρόμοια αποτελέσματα, (Pasquini MC et al 2012). Από τις μελέτες αυτές όμως διαπιστώθηκαν υψηλά ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας, τα οποία όμως αντισταθμίζονταν  από τη  βελτίωση της κλινικής εικόνας και τη διακοπή της τρέχουσας φαρμακευτικής αγωγής.  Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν σε αυστηρότερα  κριτήρια επιλογής, τα οποία αφορούσαν ασθενείς με βαριά κλινική εικόνα η οποία δεν υποχωρούσε  με την κλασική  φαρμακευτική αγωγή. Σήμερα διεθνώς είναι σε εξέλιξη συνολικά πέντε κλινικές μελέτες, οι οποίες χρησιμοποιούν την αυτόλογη   μεταμόσχευση μυελού των οστών για τη θεραπεία του σκληροδέρματος (τρεις), της Πολλαπλής Σκλήρυνσης (μία) και της νόσου του Crohn (μία).

Συνολικά σήμερα είναι δηλωμένες στην ιστοσελίδα clinicaltrials.gov  99  κλινικές μελέτες οι οποίες χρησιμοποιούν κυτταρικές θεραπείες για την αντιμετώπιση της ρευματοειδούς  αρθρίτιδας, του Συστηματικού  Ερυθηματώδη Λύκου, του συνδρόμου  Sharp’s,  του  συνδρόμου  Siogren,  του σκληροδέρματος και της Συστηματικής Σκλήρυνσης. Στις κλινικές αυτές μελέτες χρησιμοποιούνται εκτός  του  μυελού  των οστών και βλαστοκύτταρα τα οποία προέρχονται από το   λιπώδη ιστό, το ομφαλοπλακουντιακό αίμα και τον ιστό του ομφαλίου λώρου.

Το ερώτημα το οποίο τίθεται για τη θεραπεία των ρευματικών ασθενειών  είναι εάν στον ασθενή θα επιλεγεί ως θεραπεία η χρόνια χρήση ανοσοκατασταλτικών-κυτταροστατικών-βιολογικών παραγόντων  ή η επανεγκατάσταση-ρύθμιση σε φυσιολογικά επίπεδα  του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο μυελός των οστών, ως πηγή λήψης βλαστοκυττάρων,  λαμβάνεται με αναρρόφηση από τη λαγόνια ακρολοφία, με μια επώδυνη και επεμβατική διαδικασία. Από τον μυελό  διαχωρίζονται τα αιμοποιητικά  αρχέγονα κύτταρα (CD34+) τα οποία χορηγούνται στον ασθενή μετά από συστηματική χορήγηση ανοσοκαταστολής.  Τα τελευταία χρόνια αντί της λήψης του μυελού των οστών κινητοποιείται το περιφερικό αίμα με υποδόρια χορήγηση του παράγοντα  διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF) για τέσσερεις συνεχείς μέρες και στη συνέχεια γίνεται η συλλογή των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων με μια διαδικασία ανάλογη της αιμοδοσίας.  Η θνησιμότητα που σχετίζεται με την ανοσοκαταστολή την οποία λαμβάνει ο ασθενής πριν τη χορήγηση των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων κυμαίνεται στο 5-10%  και αυτό αποτέλεσε τον σημαντικότερο παράγοντα της αυστηρής επιλογής των ασθενών που θα ακολουθήσουν την ανωτέρω θεραπεία. Η χρόνια φλεγμονή που συνοδεύει τα ρευματικά νοσήματα, η πρώιμη αθηρωμάτωση, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, η χρόνια χρήση κορτιζόνης  και η ανεπάρκεια των οργάνων που προσβάλλονται κατά μια εκτίμηση αντισταθμίζουν τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων.  Ως επιπλοκές της μεταμόσχευσης αναφέρονται  λοιμώξεις από ευκαιριακά μικρόβια και μύκητες, αιμορραγίες, διάμεση πνευμονική ίνωση, το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων, εμφάνιση νέας αυτοανοσίας. 

Αν και η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων έχει βελτιώσει την κλινική και εργαστηριακή εικόνα των ασθενών σε πολλές περιπτώσεις, εν τούτοις το υψηλό κόστος και η αυξημένη θνησιμότητα οδήγησε στην αναζήτηση νέων  θεραπειών.   Η αυξανόμενη χρήση   των ‘’βιολογικών παραγόντων’’  ελάττωσε κατά πολύ τη χρήση των αιμοποιητικών κυττάρων στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της Πολλαπλής Σκλήρυνσης, παραμένει όμως ως επιλογή στη θεραπεία της Συστηματικής Σκλήρυνσης και της νόσου του Crohn.

Τα τελευταία χρόνια στα ρευματικά νοσήματα έχει αντικατασταθεί η χρήση των αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων  από  τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, επειδή από την έρευνα έχει προκύψει ότι διαθέτουν ισχυρή ανοσορυθμιστική και αντιφλεγμονώδη δράση. 

Πηγές λήψης των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων είναι  ο μυελός των οστών, η ουσία Wharton του ομφαλίου λώρου και ο λιπώδης ιστός. Ο λιπώδης ιστός περιέχει 1000 φορές περισσότερα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα σε σχέση με τον μυελό των οστών,   δεν αποτελεί θέση μετάστασης καρκινικών κυττάρων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί άμεσα με μια σχετικά ανώδυνη και ασφαλή διαδικασία λήψης.  Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα του  λιπώδους  ιστού  διατηρούν στο ακέραιο τις λειτουργικές τους ιδιότητες, επειδή δεν αυτοανανεώνονται,  και δεν επηρεάζονται από το περιβάλλον στο οποίο βρίσκονται.  Σε αντίθεση με τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών τα οποία μετέχουν στην αιμοποίηση και συνεχώς ανανεώνονται, φέρουν μεταλλάξεις, επηρεάζονται από το περιβάλλον του μυελού των οστών και  συνυπάρχουν με μεταστατικά ή λευχαιμικά κύτταρα, όταν ο ασθενής νοσεί.

Από το 2010 έως σήμερα σε 300 ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο έγινε  χρήση μεσεγχυματικών  βλαστοκυττάρων σε ένα συγκεκριμένο κέντρο στην Κίνα. Οι περισσότεροι ασθενείς  ανταποκρίθηκαν στη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και παρατηρήθηκε ύφεση διάρκειας ενός έτους  στο 60% αυτών, (Gu  et al 2014).  Δύο χρόνια νωρίτερα ο Wang D συν (2012) ανακοίνωσε τη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων του ιστού του ομφαλίου λώρου και του μυελού των οστών σε 87 ασθενείς με ανθιστάμενο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών αυτών 27 μήνες μετά τη χορήγηση ήταν 94%, παρατηρήθηκε ορολογική και κλινική βελτίωση καθώς και πλήρης ύφεση για ένα χρόνο στο 28% των ασθενών. Η χορήγηση των βλαστοκυττάρων έγινε  ενδοφλέβια και κανένας εκ των ασθενών αυτών δεν είχε πάρει προκαταρκτική θεραπεία. Η χρήση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων απεδείχθη ασφαλής και  εφικτή, είναι αποτελεσματική σε ένα ποσοστό ασθενών και θα πρέπει περισσότερα κέντρα να εφαρμόσουν τη μέθοδο προκειμένου να υπάρχει καλύτερη αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.

Η πρώτη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στη ρευματοειδή αρθρίτιδα επί τεσσάρων ασθενών δεν ήταν αποτελεσματική, οι ασθενείς εμφάνισαν ελάχιστη κλινική βελτίωση και υποτροπίασαν  στους 23 μήνες (Liang J et al 2012). Μια δεύτερη κλινική μελέτη επί 136 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ενδοφλέβια  βλαστοκύτταρα του ιστού του ομφαλίου λώρου (Wang L 2013) έδειξε ότι στην επανεξέταση ένα χρόνο αργότερα παρατηρήθηκε σημαντική ύφεση της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια του  Αμερικανικού Κολλεγίου  Ρευματολογίας.  Το θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν  σταθερό για 3-6 μήνες, χωρίς τη χορήγηση άλλων φαρμάκων,  και εργαστηριακά διαπιστώθηκε αύξηση του αριθμού των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (T reg), τα οποία διατηρούν τη νόσο σε  ύφεση.

Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε κάποιους ασθενείς μετά  την ενδοφλέβια  χορήγηση  των μεσεγχυματικών κυττάρων ήταν   πυρετική κίνηση έως 38,5⁰ C,  διάρκειας 2 ωρών, η οποία  οφείλεται στις κυτοκίνες που εκκρίνουν  και όχι σε μολυσματικό παράγοντα.  Το 2013 στο συνέδριο του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας   στο San Diego  ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα κλινικής μελέτης επί 53 ασθενών με ανθιστάμενη ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι έλαβαν μεσεγυχματικά βλαστοκύτταρα του λιπώδους ιστού.  Στους ασθενείς αυτούς έγιναν τρεις συνεχόμενες χορηγήσεις και δύο μετά τρεις  και έξι μήνες,  χωρίς επιπλοκές. Οι ασθενείς είχαν καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα και  φαίνεται ότι αυτό σχετίζονταν με τον αριθμό των χορηγούμενων κυττάρων και τη συχνότητα (Alvaro-Gracia JMet al 2013).

Η πρώτη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων για τη  θεραπεία της Συστηματικής Σκλήρυνσης αναφέρεται το 2008 σε γυναίκα ηλικίας 41 ετών με εκτεταμένη δερματική συστηματική σκλήρυνση και  έλκη στα άκρα. Μια ενδοφλέβια χορήγηση  ήταν αρκετή για να οδηγήσει σε σημαντική ελάττωση του πάχους του δέρματος και  εξάλειψη  των ελκών,  (Christopeit M et al 2008). Ακολούθησε χορήγηση σε μια δεύτερη σειρά τεσσάρων  ασθενών με συμμετοχή εσωτερικών οργάνων,  στους οποίους παρατηρήθηκε εξάλειψη μεν των δερματικών ελκών,  αλλά όχι σημαντική ελάττωση του πάχους του δέρματος. Για το λόγο αυτό ακολούθησε  τοπική υποδόρια χορήγηση μεσεγχυματικών κυττάρων του λιπώδους ιστού στο πρόσωπο (Scuderi N et  al 2013) και στα χέρια (Granel B et al 2014), και συστηματική ενδοφλέβια χορήγηση  των μεσεγχυματικών του μυελού από τον Guiducci S et al (2010) με καλύτερα  αποτελέσματα.

Η χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στο σύνδρομο Sjogren έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε 24 ασθενείς και έδειξε σημαντική αποκατάσταση (Xu J et al 2012). Είναι η ασθένεια που είχε την καλύτερη ανταπόκριση στη χρήση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων του ιστού του ομφαλίου λώρου.

 Σε 10 ασθενείς με πολυμυοσίτιδα/δερματομυοσίτιδα  χορηγήθηκαν μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα του ιστού  του ομφαλίου λώρου. Όλοι οι ασθενείς είχαν καλή ανταπόκριση ανέκτησαν τις δυνάμεις τους, ελαττώθηκαν τα επίπεδα της CPK, βελτιώθηκε η διάμεση πνευμονοπάθεια και τα δερματικά έλκη. Μεμονωμένη χορήγηση μεσεχγυματικών κυττάρων του λιπώδη ιστού σε γυναίκα ασθενή ηλικίας 35 ετών με τέσσερεις  χορηγήσεις και επανέλεγχος σε τρεις μήνες έδειξε ύφεση και εξάλειψη των συμπτωμάτων (Ra JC 2012). Το 2014 (Wang P,  2014) ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της χρήσης των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων του λιπώδους ιστού σε 31 ασθενείς με εμμένουσα αγγυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η οποία δεν ανταποκρίνονταν στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή αυτά δεν ήταν ανεκτά από τους ασθενείς. Το 77,4% των ασθενών απάντησε στη θεραπεία την 4^η εβδομάδα και η ύφεση των συμπτωμάτων διατηρήθηκε για 7,1 εβδομάδες.  Η επανεξέταση  με μαγνητική τομογραφία της σπονδυλικής στήλης  έδειξε σημαντική ελάττωση της φλεγμονής στα μεσοσπονδύλια διαστήματα.

Η πολλαπλή σκλήρυνση και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου αντιμετωπίζονται  επίσης με χρήσεις  μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων με θετικά  αποτελέσματα σε κάποιους ασθενείς.

Οι ρευματικές και αυτοάνοσες παθήσεις οι οποίες είναι ανθιστάμενες στις κλασικές θεραπείες σήμερα αντιμετωπίζονται είτε με την επανεγκατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος (reset), οπότε στην περίπτωση αυτή προηγείται ανοσοκαταστολή και μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων του ομφαλικού αίματος ή του μυελού των οστών ή με την ρύθμιση της λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων  αυξάνοντας  τον αριθμό των Τreg, ανοσορυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων, χωρίς να προηγείται  θεραπεία καταστολής.  Η πρώτη μέθοδος οδηγεί σε ύφεση, συνοδεύεται όμως από αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα, ενώ  η δεύτερη μέθοδος είναι ασφαλής, δεν συνοδεύεται από επιπλοκές, οδηγεί σε ύφεση και οι δύο όμως δεν εξασφαλίζουν μακροχρόνια ύφεση σε όλους τους ασθενείς. Η δεύτερη μέθοδος μπορεί να επαναλαμβάνεται απεριόριστα, η πρώτη δεν έχει τέτοια δυνατότητα. Επειδή η ύφεση στην περίπτωση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων οφείλεται στην αύξηση του αριθμού των T reg λεμφοκυττάρων  πολλές ερευνητικές ομάδες στρέφονται προς την κατεύθυνση αυτή με πολλαπλασιασμό και χορήγηση των T reg. Η πλουσιότερη σήμερα πηγή T reg λεμφοκυττάρων είναι το ομφαλοπλακουντιακό αίμα και ο περεταίρω  πολλαπλασιασμός αυτών των κυττάρων  θα προσφέρει περισσότερα στους ρευματοπαθείς.

13.000 δημοσιεύσεις την τελευταία δεκαετία αφορούν τη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στη θεραπεία ρευματικών και αυτοάνοσων ασθενειών. Η εύκολη συλλογή των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και η χαμηλή έως μηδενική τοξικότητα προς τον ασθενή αποτελούν τα σημαντικότερα πλεονεκτήματα τα οποία  ωθούν τους επιστήμονες στη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων της χρήσης τους.

Το 2012 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα κλινικής μελέτης (Tan J et al 2012) σύμφωνα με την οποία σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν  σε μεταμόσχευση νεφρού χορηγήθηκαν ενδοφλέβια τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών των δοτών  των νεφρών με σκοπό την πρόληψη της οξείας  ή χρόνιας απόρριψης  του οργάνου. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με ανάλογα ασθενών οι οποίοι  έλαβαν  μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του υποδοχέα της IL-2 για να προλάβουν την απόρριψη. Η χρήση των μεσεγχυματικών κυττάρων ελάττωσε τα ποσοστά της οξείας απόρριψης, ελάττωσε τον αριθμό των ευκαιριακών λοιμώξεων και ένα χρόνο μετά τη μεταμόσχευση οι νεφροί λειτουργούσαν καλύτερα σε σχέση με τους λήπτες του μονοκλωνικού αντισώματος. Έτσι πέρα από το πολύ υψηλό οικονομικό κόστος  του μονοκλωνικού αντισώματος, η χρήση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων προσφέρει  πραγματικό όφελος στον ασθενή, με ασφάλεια και λιγότερο κόστος,   εξασφαλίζοντας ταυτόχρονα πόρους για τη δημόσια υγεία.  Το 2013 δημοσιεύτηκαν επίσης θετικά αποτελέσματα από τον Wong KL at al (2013) για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος, τα οποία αφορούσαν την ανατομική αποκατάσταση του αρθρικού χόνδρου και του υποκείμενου οστού με τη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων.  

Η  τοπική εφαρμογή αρχέγονων κυττάρων για τη διόρθωση των ανατομικών μεταβολών του μυοσκελετικού  συστήματος  σε συνδυασμό με την συστηματική ενδοφλέβια  χορήγηση αποτελούν εναλλακτική λύση σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα τα οποία δεν ανταποκρίνονται στις κλασικές θεραπείες.